-En las primeras décadas del siglo XVI, coincidieron en Roma tres cumbres de la pintura que marcan el apogeo del Renacimiento: Leonardo, Rafael y Miguel Ángel.
Leonardo da Vinci (1452-1519) representa la culminación del «hombre universal», capaz de interesarse por todas las ramas del saber, en el marco de lo que implicaba el humanismo renacentista. De una personalidad fascinante y misteriosa, como pintor se preocupa, especialmente, de la anatomía y de la caracterización fisionómica, en relación con los estados de ánimo, como una consecuencia de la conexión de las figuras entre sí y el espacio que las rodea. Desde el punto de vista técnico, explora las más diversas posibilidades, en particular el óleo, y recurre al sfumato (contornos vagos y difuminados) para ofrecer una sensación atmosférica, que produce una visión misteriosa y mutable.
Hacia 1483 pinta la Virgen de las Rocas, una composición piramidal, donde utiliza un suave claroscuro para modelar los volúmenes. Entre 1495 y 1497 pinta, para el refectorio del convento de Santa Maria delle Grazie en Milán, La última cena, un rebuscado ejercicio de perspectiva, donde investiga sobre las reacciones de la naturaleza humana, a través de los gestos de todo el cuerpo, que se convierte en expresión de los afectos.
Las cumbres de su producción son: el retrato de Mona Lisa, conocido como La Gioconda (1503), un típico retrato renacentista, de composición y gesto equilibrados, donde la plácida expresión de rostro y manos traducen una profunda personalidad; y la composición con Santa Ana, la Virgen y el Niño (c. 1508-1510), de exquisita complejidad expresiva y simbólica, cuyas tres figuras entrelazadas transmiten una apacible dulzura, acorde con la suave iluminación que modula el volumen y las tonalidades de los colores.